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由于可能产生严重的胃肠道毒性，使用碳离子放射疗法 (C-ion RT) 治疗无法手术的胃肠道 (GI) 相邻肉瘤患者非常困难。在这种情况下，放置间隔物可能有助于物理分离肿瘤和胃肠道。我们旨在通过对接受 C-ion RT 治疗的直肠相邻骶骨脊索瘤患者进行剂量比较模拟研究来评估放置间隔物的有效性。骶骨脊索瘤位于第三至第四骶骨节段，与直肠广泛接触并压迫直肠。不适合进行常规 C-ion RT，因为直肠剂量会超过耐受剂量。由于我们选择在 C-ion RT 之前通过放置间隔物手术来物理分离肿瘤和直肠，因此通过开放手术插入生物可吸收的间隔片。放置间隔器后，给予 67.2 Gy [相对生物效应 (RBE)] 的 C 离子放射治疗。在 C 离子放射治疗期间，间隔器的厚度稳定在 13-14 毫米。比较剂量体积直方图 (DVH) 参数，当对肿瘤施加规定剂量时，直肠的 Dmax 从无间隔器计划（模拟计划）中的 67 Gy (RBE) 降低到间隔器放置计划（实际计划）中的 45 Gy (RBE)。使用 DVH 参数分析证明，放置间隔器有利于照射肿瘤和直肠。
一、引言
碳离子放射治疗（C-ion RT）已用于治疗各种类型的癌症。C-ion RT 也用于治疗骨和软组织肉瘤，临床效果可与手术媲美。研究人员报道，对骶骨脊索瘤进行 C-ion RT 治疗的 5 年总生存率和局部控制率分别为 81% 和 77%，毒性可耐受，无膀胱和肠道功能障碍。因此，C-ion RT 治疗骶骨脊索瘤是一种高度治愈和微创的治疗方法。
然而，C-ion RT 的适应症有限。位于胃肠道附近的肿瘤可能会增加胃肠道（GI）穿孔等严重毒性的风险。因此，应减少对此类肿瘤的边际剂量以防止严重毒性；此外，不应施用根治性剂量。据报道，间隔物放置可克服这一限制，即使用可生物吸收的聚乙醇酸 (PGA) 片将肿瘤和胃肠道物理隔离。研究人员报告称，5% 的骶骨脊索瘤患者需要放置间隔物。迄今为止，只有有限数量的关于放置间隔物的实用性和安全性的报告。此外，这些研究尚未通过比较剂量体积直方图 (DVH) 参数来充分分析 C 离子放疗中放置间隔物的优势，并且只有一份关于可生物吸收的 PGA 间隔物的已发表报告。
在本研究中，我们通过对骶骨脊索瘤患者放置和不放置间隔物的剂量测定进行比较，研究了间隔物在评估胃肠道剂量方面的实用性。此外，我们使用虚拟内窥镜可视化了直肠壁中的剂量分布。
二、材料与方法
2.1 患者
一名患有骶骨脊索瘤的 70 岁日本女性被转诊至群马大学重离子医学中心接受 C 离子放射治疗。
患者活检标本的组织学分析显示脊索瘤。磁共振成像检测到位于第三至第四骶骨脊椎节段的肿瘤（124 × 76 × 67 毫米），在钆增强 T1 加权图像中对比度良好，在延伸至右梨状肌的 T2 加权图像上强度增加（图 1A-C）。肿瘤与直肠广泛接触，直肠被肿瘤压迫（图 2A、B；补充图 1）。2-脱氧-2-[18F]氟-d-葡萄糖 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 显示骶骨肿瘤中 FDG 摄取异常 (图 1D)。FDG-PET/CT 和增强 CT 显示没有转移到淋巴结或远处器官部位的证据。根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会 TNM 分期系统第八版，该患者被诊断为 IB 期脊索瘤。
图 1. 磁共振成像 (MRI) 和 2-脱氧-2-[18F]氟-d-葡萄糖 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 显示骶骨脊索瘤在放置间隔器和开始碳离子放射治疗之前。(A) 钆增强 T1 加权图像的轴向 MRI。(B) 钆增强 T1 加权图像的矢状 MRI。(C) T2 加权轴向图像的轴向 MRI。(D) 轴向 FDG-PET/CT。
图 2. 增强计算机断层扫描显示肿瘤与直肠之间的位置关系。(A) 放置间隔器之前的轴向图像。(B) 放置间隔器之前的冠状图像。(C) 放置间隔器之后的轴向图像。(D) 放置间隔器之后的冠状图像。黄色箭头表示间隔器。由于放置间隔器后水解过程，气体在间隔器内形成。
最初未指示常规 C 离子 RT，因为预计相邻直肠剂量将超过耐受剂量。医院的癌症委员会讨论了治疗策略，并选择在 C 离子放射治疗之前进行间隔物放置手术作为候选治疗方法。研究方案经群马大学医学院伦理委员会批准，并在开始治疗前获得了患者的知情同意。患者成功接受开放手术，在肿瘤和直肠之间放置生物可吸收的 1 厘米 PGA 间隔片（图 2C、D；补充图 2）。间隔物放置手术六周后，开始 C 离子放射治疗。C 离子放射治疗的给药剂量为 67.2 Gy 相对生物学效应 (RBE)，分 16 次进行，持续 4 周。图 3A-C 显示了 C 离子放射治疗的剂量分布。
图 3. 碳离子放射治疗的剂量分布。（A–C）放置间隔物的实际计划的轴向和矢状图。（D–F）未放置间隔物的模拟计划的轴向和矢状图，优先考虑对大肿瘤体积 (GTV) 的剂量覆盖。（G–I）未放置间隔物的模拟计划的轴向和矢状图，优先考虑对直肠的剂量限制。红色轮廓内的区域是 GTV，浅绿色是间隔物，洋红色是直肠。突出显示的是 95%（红色）、90%（橙色）、80%（黄色）、65%（绿色）、50%（蓝色）和 20%（紫色）等剂量曲线 [100% 为 67.2 Gy (RBE)]。
2.2 剂量限制及DVH参数分析
比较了实际计划（有间隔物）、优先考虑GTV剂量覆盖的模拟计划（无间隔物）（sim-plan GTV）和优先考虑直肠剂量限制的模拟计划（无间隔物）（sim-plan Rec）3个治疗计划的GTV及直肠DVH参数。模拟计划均在置入间隔物手术前利用诊断CT计算得出。实际计划（有间隔物）的剂量限制为直肠受照的最大剂量（Dmax）<60 Gy（RBE）和2 cm3剂量（D2cc）<45 Gy（RBE），且接受至少95%给药剂量的GTV百分比（GTV V95）>99%；sim-plan GTV的剂量限制为GTV V95>99%；sim-plan Rec 中的直肠剂量为 Dmax <60 Gy (RBE) 和 D2cc <45 Gy (RBE) [1, 12–15]。接下来，我们评估了覆盖 95% 和 98% GTV（分别为 D95 和 D98）的最小剂量百分比、直肠的 Dmax、D2cc 和 D1cc。此外，我们使用虚拟内窥镜（AZE，日本东京）可视化了实际计划和 sim-plan GTV 的直肠壁剂量分布。
三、结果
3.1 临床结果
患者按计划完成了 C-ion RT，仅发生了 1 级急性放射性皮炎（不良反应通用术语标准 4.0 版）。重复 CT 显示，在 C-ion RT 期间，生物可吸收垫片的厚度稳定在 13 至 14 毫米之间。患者存活4个月，无局部复发或远处转移迹象。开始C-ion RT后4个月，生物可吸收PGA垫块厚度减小至3 mm。
3.2 DVH参数比较
图3显示了实际计划（图3A-C）、模拟计划GTV（图3D-F）和模拟计划Rec（图3G-I）中C-ion RT的剂量分布。表1显示了实际计划、模拟计划GTV和模拟计划Rec中DVH参数分析的结果。与模拟计划GTV相比，实际计划中的直肠剂量参数有所降低。实际计划的DVH参数表明，在保持GTV剂量覆盖的同时，保持了直肠的剂量限制。
表1. 剂量-体积直方图参数。
GTV = 大体肿瘤体积；D95 和 D98 = 最小剂量覆盖率分别为 95% 和 98%。
Dmax，直肠最大剂量；D1cc 和 D2cc，直肠 1 和 2 cm³ 内暴露最充分的小体积的最小剂量，以及直肠最大剂量 (Dmax)。
3.3 使用虚拟内窥镜分析直肠壁的剂量分布
使用虚拟内窥镜可视化剂量分布揭示了直肠壁的解剖信息。图 4A 显示了没有剂量分布的计划 CT 的虚拟内窥镜图像，而图 4B 显示了实际计划中的剂量分布图像。图 4C 显示了间隔器放置前的诊断 CT 的虚拟内窥镜图像，没有剂量分布，图 4D 显示了模拟计划 GTV 中的剂量分布图像。图 4A-D 捕获了直肠壁上几乎相同的点。图 4B 显示直肠壁中没有高剂量点，而图 4D 显示直肠壁中超过剂量限制的高剂量点，剂量为 60 Gy (RBE)。
图 4. 使用虚拟内窥镜观察直肠壁。(A) 计划 CT 上无剂量分布。(B) 放置间隔器的剂量分布（实际计划）。(C) 诊断 CT 上无剂量分布。(D) 无间隔器的剂量分布（模拟计划，优先考虑对大肿瘤体积的剂量覆盖）。突出显示的是 100%（红色）、90%（橙色）、75%（黄色）、50%（绿色）和 <20%（蓝色）等剂量曲线 [100% 为 67.2 Gy (RBE)]。橙色箭头显示超过直肠壁剂量限制的高剂量点。四面金字塔表示观察方向，绿色正方形最接近图像。
四、讨论
在本研究中，我们通过对一名骶骨脊索瘤患者（其肿瘤与直肠广泛接触）的剂量测定比较，展示了间隔物放置与 C 离子放射治疗相结合的有效性。DVH 参数比较显示，放置间隔物后，目标肿瘤和直肠的临床有效剂量改善。这一结果表明，放置间隔物可以扩大患者适应症，提高治愈率，并降低与靠近患者胃肠道的肿瘤放射治疗相关的毒性。
虽然 C 离子放射治疗具有更高的剂量定位特性，但半暗影的大小表明，在水模体中 4-12 厘米的扩散布拉格峰中，80% 剂量水平的位置与 20% 剂量水平的位置之间的距离约为 2-3 毫米。因此，当肿瘤和胃肠道接触面积较大时，即使使用 C 离子放射治疗，也很难在遵守胃肠道剂量限制的同时向肿瘤施用足够的剂量。因此，间隔物放置有利于治疗，因为间隔物将胃肠道从肿瘤移开，并能够减少直肠的 C 离子放射治疗剂量。在本例中，使用 1 厘米间隔物放置，我们能够彻底治疗原本难以治疗的患者。然而，必须注意间隔物放置的适应症。从决定治疗策略到放置间隔物后开始 C 离子放射治疗的时间可能为 1-2 个月。在此等待期间，可能会出现肿瘤生长和疾病阶段进展。因此，重要的是要注意，可能会错过局部治疗的时机，尤其是在快速生长的肿瘤中。
据报道，使用 C 离子放射治疗，直肠的可耐受剂量为 60 Gy（RBE），脊索瘤的治愈剂量为 67.2 Gy（RBE）。对于位于胃肠道附近的肿瘤，无法避免对胃肠道进行高剂量照射以维持肿瘤剂量覆盖。此外，直肠无法耐受骶骨脊索瘤的全剂量照射（治愈剂量）。因此，在肿瘤位于胃肠道附近且未放置间隔物的情况下，为了更安全地治疗，直肠的剂量限制优先于 GTV 的剂量施用。因此，可以推断肿瘤控制率可能会下降。在本报告中，使用间隔物放置，直肠的 Dmax 从 67 Gy（RBE）降低到 45 Gy（RBE），并且可以对 GTV 施用治愈剂量。这些结果表明，间隔器放置对这名患者有效。
迄今为止，已有关于间隔器放置有效性和安全性的少数报告。但是，在 C 离子放射治疗后，由于 Gore-Tex 片间隔器被遗弃，存在感染风险。在本报告中，我们使用了生物可吸收 PGA 片，该片在插入后约 30 周被吸收，这可能会降低感染风险。在之前关于 PGA 间隔器放置粒子治疗的 I 期研究中，没有患者在间隔器放置手术后发生感染；尽管样本量很小，但研究表明，使用生物可吸收 PGA 间隔器可能比使用 Gore-Tex 片更安全。使用可吸收间隔器的优点是可以降低感染风险；但是，由于治疗期间间隔器的吸收，它也有剂量分布减少的缺点。因此，需要考虑生物可吸收间隔器厚度的变化，如果剂量分布减少，则需要重新规划 C 离子放射治疗。
此外，我们还使用虚拟内窥镜展示了直肠壁中的合并剂量分布。在本报告中，我们使用虚拟内窥镜直观地比较了放置间隔器前后直肠壁的 C 离子 RT 剂量。然而，这种使用虚拟内窥镜评估剂量分布的尝试有局限性。重建使用虚拟内窥镜获得的图像需要直肠气体的存在；然而，这种情况对实际治疗不利，因为应该消除直肠气体以减少 C 离子 RT 中光束范围的不确定性。要进行虚拟内窥镜检查，需要在直肠气体存在的情况下进行 CT 扫描以进行诊断，这与在没有直肠气体的情况下进行的治疗计划不同；虚拟内窥镜中的剂量分布与实际计划中的剂量分布不同。因此，使用虚拟内窥镜准确评估剂量分布具有挑战性，并且可能难以常规使用这种技术。尽管如此，我们希望虚拟内窥镜检查可以作为评估毒性的参考，并确定毒性是否可能是由 C 离子 RT 引起的。
总之，我们报告了一例使用 C 离子放射治疗的骶骨脊索瘤患者，该患者通过放置间隔器提高了 C 离子对直肠剂量的优势，并且通过比较 DVH 参数清楚地表明了放置间隔器的优越性。对于位于胃肠道附近的肿瘤，放置间隔器可能会带来良好的临床结果。此外，我们使用虚拟内窥镜可视化了直肠壁中的剂量分布，以获取解剖信息。
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